鈉鉀-ATP酶（NKA）是一種跨膜蛋白,，由α, β, γ三個亞基組成,，其中含有催化位點的α亞基有四種異構(gòu)體α1-α4,。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,，NKA需要消耗由呼吸作用產(chǎn)生的大約40％的能量來維持整個細胞膜的離子梯度。近年來,，有研究發(fā)現(xiàn)NKA活性的逐漸下降會加劇衰老過程中的神經(jīng)元退變,。同時越來越多的研究指出，NKA與帕金森病之間有著密切的聯(lián)系,。例如,，臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的紅細胞中NKA活性明顯降低,，并且在ATP1A3基因突變患者中發(fā)現(xiàn)了快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（RDP）的運動癥狀和腦脊液中多巴胺代謝異常,。這些發(fā)現(xiàn)在一定程度上為“NKA可能在帕金森病的發(fā)病機理中起重要作用”提供了臨床證據(jù)。

α-突觸核蛋白（αSyn）是路易小體的主要成分,，細胞內(nèi)錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集形成路易小體被認為是帕金森病的重要病理特征。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體系統(tǒng)是α-突觸核蛋白降解的兩種重要途徑,。在帕金森病中,，自噬-溶酶體途徑的功能障礙導致α-突觸核蛋白聚集，進一步引起細胞功能障礙,，包括加劇泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體系統(tǒng)功能異常,、誘導線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。這些是導致多巴胺能神經(jīng)元進行性退變的主要因素,。因此,，通過調(diào)控自噬促進α-突觸核蛋白降解已成為治療帕金森病的關鍵靶點。鑒于已有研究報道NKA在調(diào)控自噬過程中發(fā)揮著重要的作用,，新國大蘇研院高級研究員卞勁松團隊提出通過激活NKA依賴性的自噬來促進α-突觸核蛋白清除的理論假設,。

在這項研究中,，卞勁松團隊發(fā)現(xiàn)NKA活性的降低加重了α-突觸核蛋白原纖維（PFF）誘導的帕金森病小鼠模型的病理特征，包括酪氨酸羥化酶（TH）的減少以及行為記憶,、學習和運動能力的下降,。為了逆轉(zhuǎn)這種病理變化，研究團隊合成了用于激活NKA的DR區(qū)段的單克隆抗體DR5-12D,。經(jīng)實驗探究發(fā)現(xiàn)DR5-12D可以通過加速神經(jīng)元中α-突觸核蛋白的降解來改善PFF誘導的TH丟失和神經(jīng)運動功能障礙,。進一步研究發(fā)現(xiàn)DR5-12D的神經(jīng)保護機制是通過激活NKAα1介導的自噬信號通路AMPKα/mTOR/ULK1而促進α-突觸核蛋白降解。此外,，作者還提出后續(xù)將研究DR5-12D抑制α-突觸核蛋白內(nèi)吞的具體機制,，并且將在帕金森病其他模型中進一步探討NKA的作用，加深我們對NKA與帕金森病相關性的理解,。值得注意的是,，DR5-12D清除病理性蛋白這一作用是否可以應用到其他疾病中，比如阿爾茨海默病,，這將是作者未來拓寬研究的另一重要方向,。

DOI: 10.1126/sciadv.abc5062