鈉鉀-ATP酶（NKA）是一種跨膜蛋白,，由α, β, γ三個(gè)亞基組成，其中含有催化位點(diǎn)的α亞基有四種異構(gòu)體α1-α4。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,，NKA需要消耗由呼吸作用產(chǎn)生的大約40％的能量來(lái)維持整個(gè)細(xì)胞膜的離子梯度,。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)NKA活性的逐漸下降會(huì)加劇衰老過(guò)程中的神經(jīng)元退變,。同時(shí)越來(lái)越多的研究指出,，NKA與帕金森病之間有著密切的聯(lián)系。例如,，臨床研究發(fā)現(xiàn),，帕金森病患者的紅細(xì)胞中NKA活性明顯降低，并且在ATP1A3基因突變患者中發(fā)現(xiàn)了快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（RDP）的運(yùn)動(dòng)癥狀和腦脊液中多巴胺代謝異常,。這些發(fā)現(xiàn)在一定程度上為“NKA可能在帕金森病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用”提供了臨床證據(jù),。

α-突觸核蛋白（αSyn）是路易小體的主要成分，細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白聚集形成路易小體被認(rèn)為是帕金森病的重要病理特征,。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體系統(tǒng)是α-突觸核蛋白降解的兩種重要途徑,。在帕金森病中，自噬-溶酶體途徑的功能障礙導(dǎo)致α-突觸核蛋白聚集,，進(jìn)一步引起細(xì)胞功能障礙,，包括加劇泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體系統(tǒng)功能異常、誘導(dǎo)線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,。這些是導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變的主要因素,。因此，通過(guò)調(diào)控自噬促進(jìn)α-突觸核蛋白降解已成為治療帕金森病的關(guān)鍵靶點(diǎn),。鑒于已有研究報(bào)道NKA在調(diào)控自噬過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,，新國(guó)大蘇研院高級(jí)研究員卞勁松團(tuán)隊(duì)提出通過(guò)激活NKA依賴性的自噬來(lái)促進(jìn)α-突觸核蛋白清除的理論假設(shè)。

在這項(xiàng)研究中,，卞勁松團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NKA活性的降低加重了α-突觸核蛋白原纖維（PFF）誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型的病理特征,，包括酪氨酸羥化酶（TH）的減少以及行為記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)能力的下降,。為了逆轉(zhuǎn)這種病理變化,，研究團(tuán)隊(duì)合成了用于激活NKA的DR區(qū)段的單克隆抗體DR5-12D。經(jīng)實(shí)驗(yàn)探究發(fā)現(xiàn)DR5-12D可以通過(guò)加速神經(jīng)元中α-突觸核蛋白的降解來(lái)改善PFF誘導(dǎo)的TH丟失和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)DR5-12D的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制是通過(guò)激活NKAα1介導(dǎo)的自噬信號(hào)通路AMPKα/mTOR/ULK1而促進(jìn)α-突觸核蛋白降解,。此外，作者還提出后續(xù)將研究DR5-12D抑制α-突觸核蛋白內(nèi)吞的具體機(jī)制,，并且將在帕金森病其他模型中進(jìn)一步探討NKA的作用,，加深我們對(duì)NKA與帕金森病相關(guān)性的理解。值得注意的是,，DR5-12D清除病理性蛋白這一作用是否可以應(yīng)用到其他疾病中,，比如阿爾茨海默病，這將是作者未來(lái)拓寬研究的另一重要方向,。

DOI: 10.1126/sciadv.abc5062